Können "Designer-Estrogene" oder die neuen (3. Generation) "Selective Estrogen Receptor Modulators" (SERMs), wie z.B. Raloxifen, statt Hormonersatztherapie zur koronaren Prävention eingesetzt werden?

Die Bedenken wegen potentieller Nebenwirkungen durch konventionelle Hormonersatztherapien haben zu einer Suche nach alternativen Therapieformen geführt.

Die Monotherapie mit dem synthetischen 19-Nortestosteronederivat Tibolone hat großes Interesse geweckt, da seine estrogenen, gestagenen und androgenen Metaboliten klimakterische Beschwerden mindern und Osteoporose verhindern ohne menstruale Blutungen zu verursachen. Diese Eigenschaften erhöhen die Compliance bei postmenopausalen Frauen und gestatten die Behandlung älterer postmenopausaler Frauen, die zuvor keine Hormonersatztherapie durchgeführt haben. Tibolon verringert die Serumkonzentration von Lp(a), Fibrinogen sowie PAI-1 und verbessert Glukosetoleranz, Insulinsensitivität und Endothelfunktion. Allerdings sinkt die Serumkonzentration des HDL-Cholesterins um mehr als 20%. Die Langzeitwirkung von Tibolon auf kardiovaskuläre Erkrankungen ist nicht bekannt und muss untersucht werden.

Weitere alternative Formen der Hormonersatztherapie basieren auf dem Einsatz von selektiven Estrogenrezeptormodulatoren (SERMs) wie Tamoxifen und Raloxifen oder Phytoestrogenen. SERMs reduzieren die Serumspiegel von LDL-Cholesterin und Lp(a) und erhöhen die Serumkonzentration des HDL-Cholesterins, allerdings weniger effektiv als Estrogene. Triglyzeridserumspiegel werden jedoch nicht erhöht. In einer posthoc Analyse der 5-Jahresdaten von 13.000 Frauen, die an einer plazebokontrollierten Brustkrebs-Präventionsstudie teilnahmen, konnte eine kardioprotektive Wirkung von Tamoxifen nicht bewiesen werden. ähnlich wie bei der konventionellen Hormonersatztherapie in HERS wird durch Tamoxifen das Risiko thromboembolischer Ereignisse vielmehr erhöht. Zur Zeit wird eine große prospektive internationale randomisierte und kontrollierte Studie zur Wirkung des selektiven Estrogenrezeptormodulators Raloxifen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie werden in 5-6 Jahren erwartet.

Können pflanzliche Estrogene (Phytoestrogene) für die Hormonersatztherapie genutzt werden und vermindern diese das koronare Risiko?

Es wird vermutet, dass Phytoestrogene wie Isoflavon für die geringe kardiovaskuläre Morbidität in Ländern mit einem hohen Soja-Anteil in der Nahrung verantwortlich sind. Bisher gibt es allerdings nur wenige Daten über die Wirkung auf kardiovaskuläre Risikofaktoren. Die Behandlung von Affen mit Soja-Phytoestrogenen reduzierte die Arteriosklerose jedoch zu einem geringeren Grad als Estrogene.

Fast alle modernen Formen der Hormonersatztherapie enthalten sowohl Progesteron als auch Estrogen. Da Progesteron eine androgene Wirkung hat, könnte dies der angenommenen vorteilhaften Wirkung von Estrogenen entgegenwirken. Sollten bei der Hormonersatztherapie Kombinationen auf der Basis von Progesteron oder anderen nichtandrogenen Progestinen entwickelt werden?

Welches Progesteron ist in der Hormonersatztherapie vorzuziehen?

Anders als Medroxyprogesterone können androgene Derivate von 19-Nortestosteron die hypertriglyzeridämischen und prothrombotischen Wirkungen von Estrogenen ausgleichen, aber auch der positiven Wirkung von Estrogenen auf HDL-Cholesterin entgegenwirken. Nichtandrogene Hypdroxyprogesteronderivate wie Medroxyprogesteron heben die Wirkung von Estrogenen auf HDL-Cholesterol und Triglyzeriden nicht auf. Zudem ist nicht geklärt, ob die Gestagene die Arteriosklerose langfristig beeinflussen. Zum Beispiel wird die Erhöhung des HDL-Cholesterins in Folge der Behandlung mit Estrogenen als Beweis für eine antiatherogene Wirkung gesehen, die Verringerung des HDL-Cholesterins durch 19-Nortestosteronderivate hingegen als problematische Nebenwirkung. Ergebnisse genetischer Studien beim Menschen und Versuchen in transgenen Tiermodellen werfen allerdings die Frage auf, ob die Konzentration des HDL-Cholesterins tatsächlich kausal mit der Arteriosklerose zusammenhängt. Patienten und Mäuse mit einer Defizienz der hepatischen Lipase haben zum Beispiel hohe HDL-Cholesterinspiegel, entwickeln aber trotzdem eine Arteriosklerose. Interessant dabei ist, dass die hepatische Lipase durch Estrogene herunterreguliert und durch Androgene hochreguliert wird und dadurch für die Wirkung dieser Substanzen auf den HDL-Cholesterinspiegel wesentlich ist. Es ist also nicht möglich zu beurteilen, ob androgene Hydroxyprogesteronderivate den androgenen 19-Nortestosteronderivaten überlegen sind. Es ist jedoch notwendig, kontrollierte Interventionsstudien durchzuführen, um die zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten auf ihre klinische Wirksamkeit hin zu prüfen.

Wenn die protektive Wirkung von Estrogenen zum Teil auf ihren antioxidativen Eigenschaften beruht, könnten möglicherweise fettlösliche Estrogenderivate eingeführt werden, die in LDL-Partikeln angereichert antioxidativ wirken. LDL-Oxidation findet vorwiegend in der Arterienwand statt, so dass die in Lipoproteinen eingelagerten Antioxidantien ihre Schutzwirkung in der Arterienwand entfalten könnten.

Ein interessantes Konzept. Es gibt allerdings noch keine Daten hierzu. Solche Präparate müssen zunächst in Tierexperimenten getestet werden. Es muss geklärt werden, ob die antioxidativen Aktivitäten des Vitamin E, die in vitro beobachtet wurden, in vivo nachzuweisen sind.

Alle Beobachtungsstudien, die eine Senkung des koronaren Risikos durch Hormonersatztherapie implizieren, wurden mit oralen Estrogenen durchgeführt. Hat eine transkutane Verabreichung die gleiche Wirkung auf das koronare Risiko (keine direkte Wirkung über die Leber und daher vielleicht weniger Wirkung auf die Gerinnungsfaktoren)?

Transkutane Applikation reduziert die stimulierende Wirkung der Estrogene auf die hepatische Produktion von Lipoproteinen und Gerinnungsfaktoren und reduziert Hypertriglyzeridämie und prothrombotische Komplikationen, aber auch die gewünschten Wirkungen auf HDL und Lp(a). Auch hier sind kontrollierte Interventionsstudien notwendig, um die klinische Wirkung auf die Arteriosklerose zu belegen.

Könnte die vermutete adverse androgene Wirkung von Progesteron vermieden werden durch
a) kutane Verabreichung von Progesteron oder
b) lokale intrauterine Verabreichung von Progesteron?

Siehe Antwort zu Fragen 3 und 4

In der einzigen plazebokontrollierten und randomisierten KHK-Präventionsstudie (HERS) konnte keine KHK-Reduktion in der Behandlungsgruppe nachgewiesen werden. HERS benutzte konjugierte Estrogene aus Pferdeurin. Sollten zukünftige Studien auch Estradiol testen, da dies das am häufigsten eingesetzte Medikament in vielen europäischen Ländern ist?

Ja, allerdings sind auch hier letztlich kontrollierte Interventionsstudien notwendig, um die klinische Wirkung auf die Arteriosklerose zu testen.

Bislang leitet sich nur aus Beobachtungsstudien ab, dass Hormonersatztherapie KHK verhüten hilft. Die Ergebnisse der bislang einzigen kontrollierten Studie (HERS) waren negativ. Gibt es zur Zeit eine nachweisbare Rechtfertigung für die Empfehlung von Hormonersatztherapie zur KHK-Prävention?

Es gibt zur Zeit zwei großangelegte Primärpräventionsstudien zur kardioprotektiven Wirkung der Hormonersatztherapie (WISDOM in GB und WHI in USA). Sollten die Ergebnisse dieser Studien abgewartet werden bevor die Hormonersatztherapie zur Prävention der KHK empfohlen wird?

Die Relevanz der Hormonersatztherapie in der Prävention von koronarer Arteriosklerose in Frauen nach der Menopause muss in weiteren Studien belegt werden. Die Langzeitkontrolle der HERS Patienten wird durchgeführt. Zusätzlich werden zur Zeit mehrere große randomisierte Studien zum Hormonersatz durchgeführt. Dazu gehören die U.S. Women´s Health Initiative (WHI), deren Ergebnisse im Jahr 2005 erwartet werden, die WELLHART Studie, eine randomisierte Studie zu Homonen in Frauen mit bekannter koronaren Arterienerkrankung, und die British Women´s International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause (WISDOM). Die Women´s Health Initiative hat vor kurzem über das Data and Safety Monitoring Board (DSMB) Daten veröffentlicht. Demnach wurden die Frauen in dieser Studie informiert, dass eine "leichte Zunahme" an Herzinfarkten, Schlaganfällen und Venenthrombosen in der mit Hormonen behandelten Gruppe beobachtet wurde. Das DSMB hat jedoch eine Weiterführung der Studie empfohlen. Die Ergebnisse einer kleinen Multicenter-Studie, der Estrogen Replacement and Atherosclerosis Study (ERA), wurden von Herrington und Kollegen auf der Tagung des American College of Cardiology am 13. März 2000 präsentiert. In dieser Studie wurden 309 Frauen, mit einem Altersdurchschnitt von 65,8 Jahren und bekannter koronarer Herzkrankheit entweder mit 0,625 mg konjugiertem Estrogen pro Tag, einer Kombination von 0,625 mg Estrogen und 2,5 mg Medroxyprogesteronazetat (PremPro) oder Plazebo behandelt. Nach 3,5 Jahren Behandlung konnte durch Koronarangiographie kein Unterschied im Krankheitsverlauf bei den verschiedenen Gruppen beobachtet werden. Auch wurde keine unterschiedliche Inzidenz kardialer Ereignisse in den drei Gruppen gefunden. Der fehlende Unterschied zwischen der Estrogenkohorte und der PremProkohorte spricht gegen eine atherogene Wirkung bei der täglichen Einnahme von Medroxyprogesteronazetat, eine Sorge die durch Studien an Affen aufgekommen war. Der initiale Anstieg in der Rate koronarer Ereignisse bei hormonbehandelten Frauen in der HERS Studie spricht dafür, dass Estrogene die Entstehung von Thrombosen in Gebieten mit "aktiver" Koronarsklerose fördern, die durch die Präsenz unstabiler Plaques charakterisiert sind. Ein therapeutischer Ansatz zur Lösung dieses Problems ist der vorübergehende Einsatz von Statinen vor Beginn einer Hormonersatztherapie.

Welche Frauen profitieren von einer Hormonersatztherapie?

Da sich Hormone und synthetische Steroide, welche für den postmenopausalen Hormonersatz verwandt werden, in ihren anti- und proatherogenen Wirkungen unterschieden, wird es wahrscheinlich notwendig sein, für jede einzelne Frau differenziert nach der Notwendigkeit und der für sie optimalen Hormonersatztherapie zu fragen. Eine neuere post hoc Analyse von HERS zeigte bei der Untergruppe von Frauen mit hohem Lipoprotein (a) (Lp(a) eine signifikante Reduktion von KHK-Ereignissen. Post hoc Analysen können jedoch nur Indikatoren dafür sein wie zukünftige Studien aussehen sollten. Sie liefern keinen Beweis dafür, dass Frauen mit hohen Lp(a)-Werten tatsächlich von einer Hormonersatztherapie profitieren. Weitere Parameter, die die Auswahl einer speziellen Hormonersatztherapie beeinflussen, sind: HDL-Cholesterin, Triglyzeride, Risikoparameter für Thrombosen, Eigen- und Familienanamnese einer KHK, Osteoporose, Thrombose oder Brustkrebs.

Wie lange sollte Hormonersatztherapie nach der Menopause zur Prävention einer KHK verschrieben werden?

Falls Studien eine sichere Hormonersatztherapie identifizieren, die eine KHK effektiv verhindert, sollte diese Behandlung ein Leben lang durchgeführt werden.

Bei welchen Frauen sollte Hormonersatztherapie nicht verordnet werden (Brustkrebs in der Familie, BRCA-Gene)?

Es besteht Konsens darüber, dass Frauen mit einer eigenen oder familiären Brustkrebsanamnese keine Hormonersatztherapie durchführen sollten. Die Bedeutung des BRCA-Screenings ist kontrovers diskutiert. Weitere Ausschlusskriterien sind eine eigene oder familiäre Anamnese von venösen Thrombosen und Gallensteine.

Welche Untersuchungen zur Thrombosegefährdung sollten vor Einsatz einer HRT durchgeführt werden?

Thrombosen in der Eigen- oder Familienanamnese sollten als Kontraindikation für die Durchführung einer Hormonersatztherapie mit Estrogenen gewertet werden. Inwiefern spezielle thrombophile Risikofaktoren das Risiko für Thromboseereignisse bei Frauen mit speziellen Hormonersatztherapie-Regimen beeinflussen, muss untersucht werden. Kandidatengene sind Prothrombin, Faktor V, Faktor VIII, Protein C und Protein S, Antithrombin und MTHFR. Möglicherweise sind auch Autoantikörper gegen Phospholipide und Cardiolipin brauchbare Marker.

Die KHK-Risikofaktoren scheinen bei Frauen anders gewertet zu sein als bei Männern (HDL ein besserer Indikator und Triglyzeride ein stärkerer Risikofaktor). Könnte dies durch Analyse der MONICA-Daten oder eine andere epidemiologische Datenbank geklärt werden? Sollten Präventivmaßnahmen die Geschlechtsunterschiede bei Risikofaktoren berücksichtigen?

Meta-Analysen der prospektiven Bevölkerungsstudien haben gezeigt, das Triglyzeride bei Frauen eine engere Assoziation zur KHK haben als bei Männern. Daten aus der Framingham Studie sprechen außerdem dafür, dass HDL-Cholesterin bei Frauen ein bedeutenderer Risikofaktor für KHK ist als bei Männern. Diese Ergebnisse müssen jedoch durch weitere Studien belegt werden. Da das kardiovaskuläre Risiko am besten durch mathematische Algorithmen bestimmt wird, in denen Informationen über mehrere Risikofaktoren zusammengetragen werden (z.B. der PROCAM-Algorithmus mit Alter, Rauchen, Gesamt- oder LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyzeride, Diabetes, Bluthochdruck, Myokardinfarkt in der Familienanamnese) ist es notwendig, epidemiologische Daten zu haben, mit denen das geschlechtsspezifische Globalrisiko berechnet werden kann. Solche Daten gibt es bisher nicht.

Verschiedene Bevölkerungen (bzw. verschiedene Bevölkerungsgruppen, z.B. bestimmte soziale Gruppen) haben ein unterschiedliches Risiko für tödliche oder nichttödliche Herzinfarkte. Sollte dies in internationalen Richtlinien herausgeho-ben werden?

Grundsätzlich ja. Aber ist dies machbar? Denn dann müsste auch jede Nation ihre eigenen epidemiologischen Datenbanken für Entscheidungsprozesse erstellen.

Sind übergewicht und Insulinresistenz bei Männern und Frauen unterschiedlich zu bewerten im Hinblick auf ihre Bedeutung als Risikofaktoren?

Besonders bei älteren Frauen sind übergewicht, Diabetes mellitus und Bluthochdruck häufiger vertreten als bei Männern und spielen daher wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Manifestation einer KHK. Eine repräsentative Studie an deutschen Frauen durch das Bundesgesundheitsministerium zeigte, dass bei den über 50 Jahre alten Frauen ca. ein Drittel adipös sind (Body Mass Index mindestens 30 kg/m2). Mehr als ein Drittel haben einen systolischen Blutdruck von mindestens 160 mmHg und/oder einen diastolischen Blutdruck von mindestens 95 mmHg, und ca. 10% leiden an Diabetes mellitus. Außerdem ist körperliche Inaktivität sehr häufig bei Frauen dieser Altersgruppe. Zwei Drittel berichteten von weniger als einer Stunde mäßig anstrengender körperlicher Aktivität pro Woche. Sehr ähnliche Ergebnisse wurden auch von amerikanischen Frauen berichtet, und diese Konstellation von Risikofaktoren trifft wahrscheinlich auf ältere Frauen in den meisten entwickelten Ländern zu.

Ein Risikofaktor bei Frauen, der besonders erwähnt werden muss, ist der Diabetes mellitus. Bei prämenopausalen Frauen mit Diabetes mellitus ist das KHK-Risiko vergleichbar mit gleichaltrigen Männern. Nach der Menopause erhöht Diabetes das koronare Risiko bei Frau-en um das 3-7-fache im Vergleich zu einer 2-3-fachen Erhöhung bei gleichaltrigen Männern. Wahrscheinlich wirkt sich ein Diabetes mellitus bei Frauen besonders nachhaltig auf Lipide und Blutdruck aus. Typ 2 Diabetes mellitus und Insulinresistenz, die dieser Erkrankung meistens über Jahre vorangehen, gehen charakteristischerweise mit hohen Triglyzeridwerten und niedrigem HDL-Cholesterin einher. Niedrige HDL-Cholesterinwerte scheinen bei Frauen im Alter von über 65 Jahren ein stärkerer Risikoindikator für KHK zu sein als bei gleichaltrigen Männern.

Aus diesem Grund sind konservative Maßnahmen zur Vermeidung einer Insulinresistenz wichtig, um das Herzinfarktrisiko bei Frauen nach der Menopause zu senken. Dazu gehören Normalisierung des Körpergewichts und Reduzierung der Fettaufnahme in der Nahrung. Ein sehr wichtiger Faktor bei konservativen Maßnahmen, dem allerdings bisher nicht genügend Aufmerksamkeit gegeben wurde, ist die körperliche Aktivität. Dies bedeutet mindestens 30 Minuten pro Tag mäßig anstrengende körperlicher Betätigung, z.B. schnelles Gehen. Frauen die bereits einen Myokardinfarkt erlitten haben, sollten an einem Herz-Sport-Programm teilnehmen.

Ergibt sich durch die Estrogendefizienz bei älteren Frauen ein spezielles Risikoprofil?

Die meisten der seit langem bekannten und auch der neueren Risikofaktoren treten bei Frauen mit zunehmendem Alter stärker hervor: Hypercholesterinämie, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie, Hyperhomocysteinämie, Hyperinsulinämie, Hyperfibrinogenämie. Einige, aber nicht alle änderungen bei diesen Risikofaktoren sind der Menopause zuzuschreiben. Vielmehr beruhen sie auf anderen Veränderungen, z.B. altersbedingte änderungen im endokrinen System: Somatopause, Adrenopause, Hyperthyreose, Insulinresistenz.

Welche Rolle spielen MRI, EBCT und PET in der Risikobewertung in postmenopausalen Frauen?

Die nichtinvasive Bildgebung wird in Zukunft zu einem bedeutenden Werkzeug bei der Prävention der KHK bei Männern und Frauen werden. Der Nachweis der KHK durch diese Methoden wird den gezielten Einsatz therapeutischer Maßnahmen ermöglichen, um klinischen Ereignissen vorzubeugen.

Wie würde eine Studie aussehen, die eine lipidsenkende Medikationen mit Hormonersatztherapie in der Prävention der KHK in postmenopausalen Frauen vergleicht?

Im Gegensatz zu den enttäuschenden Ergebnissen der HERS Studie, haben mehrere große prospektive Studien klar gezeigt, dass eine Senkung des LDL-Cholesterins durch den Einsatz von Statinen das KHK-Risiko bei Frauen genauso effektiv senkt wie bei Männern. Die Air Force/Texas Armed Forces Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) wurde bei Personen ohne koronare Herzkrankheit durchgeführt, während die Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) und die Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE) bei Personen mit bekannter Koronarsklerose durchgeführt wurde. In allen drei Studien waren eine nicht unbedeutende Anzahl von Frauen beteiligt, die zumeist menopausal waren. In allen drei Studien waren die erzielten Vorteile bei Frauen genau so groß wie bei Männern, d.h. durch Statine wurde das Risiko eines tödlichen oder nicht-tödlichen Myokardinfarktes um etwa ein Drittel gesenkt. Im Hinblick auf diese Ergebnisse müssen bei dem Entwurf von Studien zum Vergleich von Hormonersatztherapie und Statinintervention sowohl medizinische wie auch ethische Aspekte geprüft werden. In der Sekundärprävention ist es nicht akzeptabel, Frauen mit einem LDL-Cholesterin >100 mg/dl von einer Statinbehandlung auszuschließen. Insofern ist nur ein Vergleich Statinbehandlung versus Statinbehandlung plus Hormonersatztherapie möglich. In der Primärprävention muss das Risikoprofil der Frauen mitberücksichtigt werden. Ein direkter Vergleich von einer nur-Statin Behandlung versus einer nur-Hormonersatztherapie-Behandlung scheint nur sinnvoll bei Frauen mit einem LDL-Cholesterinwert unter <160 mg/dl). Wenn die Werte über diesem Grenzwert liegen ist nur ein Vergleich Statin-Monotherapie mit kombinierter Statin-Hormonersatztherapie sinnvoll. Ein Vergleich von Fibraten mit Hormonersatztherapie wirft weniger ethische Bedenken auf, da die präventive Wirkung von Fibraten ebenfalls noch kontrovers diskutiert wird.

In Ost- und Zentraleuropa ist eine weite Verbreitung von Hormonersatztherapien und Statinen aus Kostengründen nicht möglich. Zu welchen nicht-pharma-kologischen Interventionen sollte statt dessen geraten werden?

Im Gegensatz zu dem Rückgang der KHK-Inzidenz, die in den letzten Jahren in entwickelten Ländern zu beobachten ist, hat die Häufigkeit der koronaren Herzkrankheit in den ehemali-gen sozialistischen Ländern in Zentral- und Osteuropa stark zugenommen.

Dieser Anstieg wird bei Männern und Frauen beobachtet, kann jedoch noch nicht vollständig erklärt werden. Der Anstieg im Zigarettenkonsum könnte einen Teil dazu beigetragen haben. Aus diesem Grund sind öffentliche Kampagnen, die die Aufgabe des Rauchens fördern, so wie hohe Steuern auf Zigaretten wichtige Interventionsmaßnahmen.

Siehe auch Antwort zu Frage 17 - Bedeutung von diätetischen und hygienischen Maßnahmen.